КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50мг и 100мг

ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по медицинскому применению лекарственного средства

КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ

Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ №890 от 08.09.2015

Торговое название: Кальция фолинат.

Международное непатентованное название: Кальция фолинат (calciumfolinate).

Форма выпуска: порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

Описание: пористая масса от светло–желтого до желтого цвета неоднородной окраски, гигроскопична.

Состав: каждый флакон содержит:

активное вещество: кальция фолинат (в пересчете на фолиновую кислоту) – 50 мг или 100 мг; вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат – 0,50 мг или 1,00 мг.

Фармакотерапевтическая группа: Прочие разные лекарственные средства. Средства для снижения токсичности цитостатической терапии.

Код АТС:V03AF03


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кальция фолинат является восстановленной формой фолиевой кислоты и используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты. Это соединение известно также как фолиниевая кислота. Антагонисты фолиевой кислоты, такие как метотрексат ингибируют дигидрофолатредуктазу и, тем самым, препятствуют образованию из фолиевой кислоты тетрагидрофолата, который служит важным кофактором переноса одноуглеродных остатков в биосинтезе нуклеиновых кислот. В результате происходит блокирование синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления. Кальция фолинат, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, он не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Способствует восполнению дефицита в организме фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует или подавляет синтез ДНК.

Начало действия препарата: при внутримышечном введении – через 10-20 минут, при внутривенном введении – менее чем через 5 минут. Продолжительность действия — около 3-6 часов независимо от способа введения.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация восстановленного фолата в сыворотке крови при внутримышечном введении достигается в среднем через 40 минут, при внутривенном введении – через 10 минут. Проникает через гематоэнцефалический барьер в умеренных количествах; в большей степени накапливается в печени. Метаболизируется в печени и слизистой оболочке кишечника преимущественно в активный метаболит 5-метилтетрагидрофолат. Период полувыведения – 6,2 часа независимо от способа введения. Выводится почками 80-90 %, с каловыми массами – 5-8 %.

Показания к применению

•   интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином).

•   профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах.

•   колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

•   мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты (в т.ч. на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врожденной недостаточности дигидрофолатредуктазы).

Способ применения и режим дозирования

Раствор вводится внутримышечно или внутривенно. Кальция фолинат нельзя вводить интратекально.

Для приготовления раствора для инъекций содержимое флакона массой 50 мг или 100 мг растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций соответственно, до концентрации 10 мг/мл. Приготовленный раствор пригоден к употреблению  в течение 12 часов при температуре не выше +250C.

Перед внутривенным введением препарата в виде инфузий приготовленный раствор разводят 5 %  раствором декстрозы или 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций. Инфузионный раствор следует использовать сразу после приготовления. В случае если раствор не был введен сразу, его хранят в асептических условиях в течение 12 часов при температуре не выше +25°C.

Поскольку препарат содержит кальций в высокой концентрации, скорость в/в введения препарата не должна превышать 160 мг/мин или 16 мл приготовленного раствора с концентрацией 10 мг/мл.

При выборе конкретной дозы врач должен руководствоваться специальной медицинской литературой.

Кальция фолинат должен назначаться при лечении метотрексатом в дозе, превышающей 500 мг/м , и планироваться при дозе 100-500 мг/м2. У пациентов с синдромом мальабсорбции или другими нарушениями желудочно-кишечного тракта (рвота, понос, неполная кишечная непроходимость), при которых нарушено всасывание, терапия кальция фолинатом должна проводиться только парентерально. Обычно при назначении препарата в сочетании с высокими дозами метотрексата (12-15 г/м2) введение начинают через 24 часа после окончания лечения метотрексатом в дозе 10 мг/м2 каждые 6 часов в течение 72 часов.

У больных с кислой реакцией мочи, экссудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза кальция фолината и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедленно. Применение кальция фолината в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата в плазме крови. Для профилактики развития хронической почечной недостаточности проводят гидратацию (3л/сутки) и вводят натрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше. Почечная функция также должна контролироваться посредством измерения уровня  сывороточного креатинина.

Остаточный уровень метотрексата в крови должен измеряться в течение 48 часов после начала инфузии метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата >0,5 мкмоль/л, то дозы кальция фолината должны быть адаптированы в соответствие со следующей таблицей:

Остаточная концентрация метотрексата в

крови в течение 48 часов после начала

введения метотрексата

Дополнительная доза кальция фолината,

которая вводится каждые 6 часов в течение

48 часов, или до уровня метотрексата ниже

0,05 мкмоль/л

> 0,5 мкмоль/л

15 мг/м2

> 1,0 мкмоль/л

100мг/м2

> 2,0 мкмоль/л

200 мг/м2

При случайной передозировке метотрексатом, кальция фолинат вводится в дозе, равной или превышающей дозу введенного метотрексата не позднее 1 часа после инъекции, далее препарат вводится каждые 3 часа по 10 мг/м2 до исчезновения признаков интоксикации.

В комбинации

В сочетаниях с 5-фторурацилом кальция фолинат вводится перед введением 5-фторурацила.

Нет данных об использовании кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом у детей.

Следующие схемы были использованы у взрослых в лечении распространенного или метастатического рака ободочной и прямой кишки.

Режим раз в два месяца: кальция фолинат 200 мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение двух часов с последующим внутривенным болюсом 400 мг/м2 5-фторурацила и 22-х часовой внутривенной инфузией 5-фторурацила (600 мг/м2) в течение 2 дней подряд, каждые 2 недели на 1 и 2 день.

Еженедельный режим: 20 мг/м2 болюсно или 200 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2-х часов плюс 500 мг/м2 5-фторурацила болюсом в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Ежемесячный режим: кальция фолинат 20 мг/м2 болюсно или от 200 до 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, после чего сразу же 425 или 370 мг/м2 5-фторурацил в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 дней подряд.

Число циклов повторения 5-фторурацила и интервал введения зависят от состояния пациента, клинического ответа и риска токсичности, указанного в инструкции к 5- фторурацилу. Уменьшение дозы кальция фолината не требуется.

При лечении мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают по 1 мг внутримышечно или внутривенно один раз в сутки.

В качестве антидота при применении антагонистов фолиевой кислоты: триметрексат,

триметоприм, пириметамин

Триметрексат токсичность:

•   профилактика: кальция фолинат следует вводить ежедневно во время лечения триметрексатом в течение 72 часов после последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить либо внутривенно в дозе 20 мг/м2 в течение 5-10 минут каждые 6 часов (общая суточная доза 80 мг/м2), либо внутрь: четыре дозы 20 мг/м2 через равные промежутки времени. Суточные дозы кальция фолината следует регулировать в зависимости от гематологической токсичности триметрексата.

•   передозировка (возможна при применении триметрексата свыше 90 мг/м2 без совместного назначения кальция фолината): препарат вводят внутривенно в дозе 40 мг/м2 каждые 6 часов в течение 3 дней после прекращения лечения триметрексатом. Триметоприм токсичность:

После прекращения лечения триметопримом, кальция фолинат вводят внутривенно в дозе 3-10 мг в день до восстановления нормальной картины крови.

Пириметамин токсичность:

При применении высоких доз пириметамина или длительного лечения низкими дозами, кальция фолинат вводят от 5 до 50 мг в день единовременно, на основе результатов картины периферической крови.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: очень редко (<0,01%): аллергические реакции, в том числе - в виде анафилактоидных реакций и крапивницы.

Со стороны нервной системы: редко (0,01% - 0,1%): бессонница, возбуждение и депрессия (при применении высоких доз), увеличение частоты приступов при эпилепсии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко (0,01% - 0,1%): желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз.

Общие нарушения: нечасто (0,1% - 1%): лихорадка.

Комбинированная терапия с 5-фторурацилом:

Как правило, уровень токсичности зависит также от применяемой схемы терапии:

Ежемесячный режим:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто (>10%): тошнота, рвота.

Общие нарушения и жалобы после применения: очень часто (>10%): поражение слизистой.

Не наблюдалось других 5-фторурацил-индуцированных проявлений токсичности (например, нейротоксичность).

Еженедельный режим:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто (>10%): диарея, обезвоживание, требующее госпитализации и даже ведущее к смерти. Особого внимания требуют пожилые пациенты.

Противопоказания

•   повышенная чувствительность к кальция фолинату или любому другому веществу, входящему в состав препарата.

•   пернициозная и другие виды анемий, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина В12).

С осторожностью:алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность, детский возраст (до 2 лет – безопасность и эффективность для детей не установлены), беременность и кормление грудью (см. раздел «Меры предосторожности»).

Передозировка

Кальция фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз, признаков передозировки не наблюдалось. Тем не менее, чрезвычайно высокие количества кальция фолината способны нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат).

При передозировке кальция фолинатом в комбинации с 5-фторурацилом необходимо обратиться к указаниям по передозировке 5-фторурацилом.

Меры предосторожности

Кальция фолинат предназначен для внутримышечного или внутривенного введения.

Не вводить интратекально.

Отмечались случаи смерти пациентов при интратекальном введении фолиновой кислоты в результате передозировки, вызванной интратекальным введением метотрексата.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических припадков вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента, вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под пристальным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Если наблюдается диарея и/или стоматит, рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

Рекомендуется назначать низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем пациентам, которые ранее получали лучевую терапию.

Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция. Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по предотвращению токсичных эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсичных эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (которая развилась в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексатом) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение

не менее 12 часов в случае хранения при температуре не выше 25°С.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 12 ч при температуре 2-8°С, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Несовместимость

Кальция фолинат несовместим с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, метотрексата и фоскарнета.

Применение во время беременности и в период лактации. Исследования влияния кальция фолината на репродуктивную функцию у животных и людей не проводились. Неизвестно, оказывает ли кальция фолинат вредное влияние на плод, если он назначается беременным женщинам, и может ли влиять на репродуктивную функцию. Неизвестно, проникает ли кальция фолинат в молоко матери.

Применение лекарственного средства в период беременности и лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Не влияет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кальция фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона.

Сообщалось о несовместимости инъекционных форм кальция фолината с дроперидолом, метотрексатом и фоскарнетом.

Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем, при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 50 мг или по 100 мг во флаконы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Упаковка для стационаров: по 40 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповые коробки.

Отпуск из аптек

По рецепту.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг или 100 мг во флаконах в упаковке №1, №4015/09/180408.09.2015
РоссияКальция фолинат-Виал лиофилизат для приготовления раствора для в/в и в/м введения, 50 мг №1, №5, для стационаров № 40ЛП-00346216.02.2016
УзбекистанКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг или 100 мг во флаконах в упаковке №1, №4002343/11/1604.11.2016
ТаджикистанКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг во флаконах 10 мл в упаковке №1, №40 или 100 мг во флаконах 20 мл в упаковке №1, № 4000724526.04.2016
ТуркменистанКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг во флаконах в упаковке №1ЛС-А № 01532209.10.2017
ТуркменистанКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг во флаконах в упаковке №1ЛС-Б № 01532309.10.2017
ГрузияКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг во флаконах 10 мл в упаковке №1№R-01655405.08.2015
ГрузияКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг во флаконах 20 мл в упаковке №1№R-01655505.08.2015
КиргизияКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг во флаконах 10 мл в упаковке №1, №40KG.1.3.255.03952-201615.04.2016
КиргизияКальция фолинат порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг во флаконах 20 мл в упаковке №1, №40KG.1.3.255.03997-201615.04.2016

82