ЭБЕРПРОТ-П, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по применению лекарственного средства

ЭБЕРПРОТ-П


Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ №971 от 24.09.2014

Торговое название: Эберпрот-П.

Международное непатентованное название: не имеет.

Описание: пористая масса или порошок белого цвета без видимых частиц.

Состав: каждый флакон содержит активное вещество: эпидермальный фактор роста человеческий рекомбинантный 0,075 мг; вспомогательные вещества: сахароза, декстран 40, дигидрофосфат натрия дигидрат, динатрия гидрофосфат безводный.

Лекарственная форма: порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа. Прочие ранозаживляющие средства.

Код ATX: D03AX.


Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) - пептид, состоящий из 53 аминокислот, с молекулярной массой 6045 дальтон и изоэлектрической точкой 4,6. Стимулирует пролиферацию фибробластов и эпителиальных клеток. Invitroобладает митогенной активностью в отношении эпидермальных и гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и кератиноцитов.

Первоначально было открыто, что при парентеральном введении ЭФР новорожденным мышам, у животных начиналось преждевременное прорезывание зубов и открытие век. У человека ЭФР обнаружен в моче, а также найден в крови, молоке, слюне, желудочном и панкреатическом соке, околоплодной и семенной жидкостях.

ЭФР регулирует рост, дифференцировку и метаболизм некоторых клеток; стимулирует миграцию и пролиферацию фибробластов, что способствует синтезу и накоплению коллагена. Является хемоаттрактантом и митогеном для эндотелиальных и эпителиальных клеток.

ЭФР оказывает свое действие путем связывания со специфическим рецептором на мембране клеток-мишеней, который представляет собой гликопротеин с тирозинкиназной активностью. Этот рецептор присутствует в некоторых клеточных линиях человека, за ис­ключением гемопоэтических клеток и относительно широко присутствует в коже. Имеются экспериментальные данные, показывающие защитную функцию рекомбинантного человеческого ЭФР (рчЭФР). Так, у крыс с поперечной аксотомией седалищного не­рва тазобедренной области, введение рекомбинантного человеческого ЭФР в непосред­ственной области поражения оказывало нейропротекторный эффект, стимулируя морфо-функциональную регенерацию аксона и синтез миелина. В двух независимых исследованиях было показано, что лечение: а) способствует восстановлению проводимости двигательного нерва спустя 60 дней с момента травмы после 20-дневного назначения рчЭФР); б) способствует восстановлению аксонов и миелина, предотвращает или ослабляет изменения предполагающие дистрофию (дегенерацию) аксонов; в) предотвращает или замедляет возникновение трофических изменений мягких тканей конечностей (кожи и придатков), например, появление подошвенной язвы и некроз пальцев.

Результаты исследований, проведенные на грызунах с гиподермальными ожогами и мультиорганным поражением, вызванными тиоацетамидом, показали, что внутрибрюшинное введение рекомбинантного человеческого ЭФР в дозе 30 мкг/кг снижает частоту летальности и повреждений желудочно-кишечного тракта и почек в сравнение с группой контроля. При проведении исследования на модели повреждения печени и ишемии/реперфузии почки, защитный эффект наблюдался в дозе 500 и 750 мкг/кг при пери-тонеальном введении. При этом в экспериментальной группе наблюдалось снижение малоновых диальдегидов, маркеров антиоксидантного стресса.

Результаты биопсии грануляционной ткани пациентов, получавших лечение Эберпрот-П, показали неоангиогенез микроциркуляторного русла в случае ишемического повреждения, и пролиферацию при нейропатическом повреждении.

Фармакокинетика

Физиологические уровни ЭФР в плазме не обнаруживаются, но тромбоциты содержат значительное его количество (около 500 пкмоль/1012 тромбоцитов). После коагуляции концентрация рекомбинантного человеческого ЭФР достигает 130 пкмоль/л, что доста­точно, чтобы вызвать митоз и клеточную миграцию.

Исследования фармакокинетического профиля, распределения в органах и путей выведения проводились на крысах и собаках после однократного местного и внутривенного введения. Наиболее высокий уровень препарата обнаруживался в почках, печени, коже и желудке. Через 96 часов 78 % препарата было обнаружено в моче. Кинетика рчЭФР после внутривенного введения характеризуется быстрой фазой распределения с последующей медленной элиминацией, как в крови, так и в плазме. Таким образом, почки и печень - два основных органа, ответственных за фазу быстрого распределения. Концентрации препарата в крови всегда ниже, чем в плазме. Препарат не распределяется в клеточной фракции крови, что, предположительно, связано с отсутствием рецепторов у этих клеток. Перед выведением препарат подвергается метаболизму. Предполагается, что почки являются основным путем прохождения и метаболизма препарата, после чего он выводится из организма с мочой. При местном применении препарат слабо проникал в кровоток животных, как с неповрежденной кожи, так и с пораженными кожных покровов.

При введении Эберпрот-П в дозе 25 мкг и 75 мкг 3 раза в неделю пациентам с диабетической язвой стопы (1 и 2 степень по шкале Вагнера) в очаг поражения максимальная концентрация в плазме достигалась через 5-15 минут после введения (Тmах). Полная элиминация препарата достигалась через 2 часа. Среднее значение AUC при введении препарата в дозе 25 мкг составило 85,1 пг×ч/мл как после первой инъекции (период I), так и после 15 назначений (период II), тогда как для 75 мкг значения AUC были 197,8 и 243 пг×ч/мл в I и II периоды, соответственно. Это означает, что при многократном введении не происходит накопления препарата.

Величина дозы, измеренная в течение часа, не влияет на период полувыведения и среднее время удержания препарата (MRT). В основной группе, по сравнению с группой плацебо, не отмечалось увеличения элиминации препарата с мочой, следовательно, количество препарата в моче аналогично эндогенному продукту. Результаты исследования показали, что полное закрытие язв наблюдалось у 87,5 % пациентов после 12 недель лечения препаратом в дозах 25 и 75 мкг.

Доклинические исследования безопасности

Проведенные доклинические исследования безопасности (острая токсичность, хроническая токсичность, генотоксичность, влияние на репродуктивную функцию) не обнаружили специфического отрицательного влияния препарата.

Показания к применению

Лечение синдрома диабетической стопы (СДС) у больных с невропатическими и ишемическими язвами 3 и 4 стадии по классификации Вагнера площадью более 1 см2 (что может привести к ампутации конечности).

Способ применения и дозы

Препарат следует применять одновременно с сопутствующей терапией при язве диабетической стопы, с соответствующей хирургической обработкой раны, уменьшением зон давления и регулярным лечением. Перед применением препарата также необходимо установить диагноз и провести своевременное лечение инфекции язвы. При подозрении на злокачественность ран необходимо провести биопсию, чтобы исключить наличие неоплазии.

Рекомендуемая доза препарата - 75 мкг препарата, разведенного в 5 мл воды для инъекций, 3 раза в неделю в виде инъекций около и внутрь раны. Лечение продолжают до полной грануляции пораженного участка, закрытия пораженного участка трансплантантом, или в течение максимального периода - 8 недель.

Лечение следует прекратить при образовании грануляционной ткани, полностью покрывающей всю рану, или уменьшении размера раны до менее 1 см2.

После окончания лечения продолжают инфильтрацию в край язвы иглами 12,7 мм (26Gx), а в случае глубокого поражения используют иглы 25 мм (24Gx1)- Прежде всего, необходимо инфильтрировать чистые зоны раны и поэтому следует менять иглы при смене мест ввода для предотвращения передачи сепсиса с одного места в другое. После этого рану накрывают марлей, смоченной в физиологическом растворе, для поддержания необходимой влажности и стерильности.

 

Если после 3 недель непрерывного лечения не образуется грануляционная ткань, формирующая ложе язвы, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть факторы, замедляющие заживление (остеомиелит, местная инфекция или нарушения обмена веществ).

Противопоказания

•   повышенная чувствительность к активному веществ либо другим компонентам препарата;

•   декомпенсированная кардиопатия, диабетическая кома или диабетический кетоацидоз;

•   неоплазия вблизи зоны инъекций.

•   Передозировка

Случаев передозировки отмечено не было, специфического антидота не существует. В связи с местным применением препарата, а также, учитывая нарушение кровообращения у больных диабетом с распространенным поражением, вероятность возникновения системных побочных эффектов минимальна.

Побочные реакции

При проведении клинических исследований, из 345 пациентов у 196 после приема препарата Эберпрот-П наблюдалось развитие побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями были боль и жжение в месте инъекции, озноб, дрожь, местная инфекция, повышение температуры тела (лихорадка).

 

Доля пациентов с побочными реакциями >1,0 %

Побочная реакция

Доза препарата Эберпрот-П

Плацебо (п=48)

25мкг(п=181)

75мкг(п=116)

Боль в месте инъек­ции

28(15,5%)

21 (18,1 %)

20(41,7%)

Жжение в месте инъекции

25(13,8%)

26 (22,4 %)

14 (29,2 %)

Дрожь

17(9,4%)

37(31,9%)

2 (4,2 %)

Местная инфекция

17(9,4%)

37(31,9%)

2 (4,2 %)

Озноб

18(9,9%)

21 (18,1 %)

9(18,8%)

Лихорадка

14(7,7%)

32 (27,6 %)

1 (2,1 %)

Анемия

17(9,4%)

9 (7,8 %)

6 (12,5 %)

Боль в пораженной конечности

5 (2,8 %)

6 (5,2 %)

5(10,4%)

Тошнота

4 (2,2 %)

9 (7,8 %)

0 (0 %)

Головная боль

3(1,7%)

5 (4,3 %)

2 (4,2 %)

Рвота

4 (2,2 %)

3 (2,6 %)

1 (2,1 %)

Артериальная гипертензия

3(1,7%)

3 (2,6 %)

0 (0 %)

Отечность пораженной конечности

6 (3,3 %)

1 (0,9 %)

0 (0 %)

Стенокардия

3(1,7%)

2(1,7%)

0 (0 %)

Одышка

1 (0,6 %)

2(1,7%)

1 (2,1 %)

Диарея

1 (0,6 %)

3 (2,6 %)

0 (0 %)

Панникулит

0 (0 %)

2(1,7%)

2 (4,2 %)

Местная грибковая инфекция

1 (0,6 %)

3 (2,6 %)

0 (0 %)

 

В следующей таблице показана общая частота возникновения побочных реакций у пациентов из клинических испытаний препарата Эберпрот-П в зависимости от частоты их развития, а также органа/системы.

Органы/система

Доза

Очень часто (≥1/10)

Часто

(≥1/100 - <1/10)

Нечасто (≥1/1000 - <1/100)

В месте введения

25 мкг

Боль (15,5%) Жжение (13,8%)

Боль в пораженной конечности (2,2 %)

Кровоточивость (0,6%)

Неприятный запах в месте повреждения (0,6%)

 

 

75 мкг

Боль в месте вве­дения (18,1 %) Жжение в месте введения (22,4 %)

Боль в пораженной конечности (7,8 %)

Жжение в поврежден­ной конечности (1,7%)

Кровоточивость (0,9%)

Системное нарушение

25 мкг

 

Дрожь (9,4 %) Местная инфекция (9,9%)

Озноб (7,7%) Лихорадка (9,4 %) Отек нижних конечностей (3,3 %) Чувство холода (1,1%)

Потеря сознания (0,6%)

Усталость (0,6 %)

Шок (0,6 %)

 

 

75 мкг

Дрожь (31,9%) Озноб (27,6 %) Местная инфекция (18,1%)

Лихорадка (7,8 %) Панникулит (1,7%)

Высокая   темпера­тура (1,7%)

Отек нижних конечностей (0,9 %) Слабость (0,9 %) Потеря сознания (0,9%)

Отечность лица (0,9%)

Увеличение скорости оседания эритроцитов (0,9%)

Вазовагальные реакции (0,9 %)

Нарушение количественного и качественного состава лейкоцитов

25 мкг

 

 

Лейкопения (0,6 %)

Нарушение количе­ственного и качественного состава эритроцитов

25 мкг

 

Анемия (2,8 %)

 

75 мкг

 

Анемия (5,2 %)

 

Нарушение количе­ственного и каче­ственного состава тромбоцитов

25 мкг

 

 

Тромбоцитопения (0,6%)

 

Органы зрения

25 мкг

 

 

Покраснение глаз (0,6%)

 

Снижение иммунитета

25 мкг

 

 

Местные грибковые инфекции (0,6 %)

 

 

 

75 мкг

 

Местные грибковые инфекции (2,6%)

 

 

ЧСС и ритма сердца

25 мкг

 

 

Тахикардия (0,6 %)

 

 

 

75 мкг

 

 

Тахикардия (0,9 %)

 

Сердечнососудистая система: общие рас­стройства

25 мкг

 

Артериальная гипертензия (1,7 %) Боль в груди (1,7%)

Атипичная стенокардия (0,6 %)

 

 

 

75 мкг

 

Артериальная гипертензия (2,6 %) Боль в груди (1,7%)

Гипотензия (1,7 %)

Отек легких (0,9 %)

 

Миокард, эндокард, перикард и клапаны сердца

25 мкг

 

 

Ишемическая кардиопатия (0,6%) Инфаркт миокарда (0,6%)

 

Печень и желчь

25 мкг

 

 

Увеличение АЛТ (0,6%)

 

Опорно-двигательная   систе­ма

25 мкг

 

 

Гематома на пятке (0,6%)

Травма колена (0,6 %)

 

 

 

75 мкг

 

 

Боли в костях (0,9 %) Боль в плечах (0,9 %)

 

Кожа

25 мкг

 

 

Гипергрануляция (0,6%)

Покраснение кожи (0,6%)

 

75 мкг

 

 

Гипергрануляция  (0,9%)

Повышенное потоотделение (0,9 %) Ломкость ногтей (0,9%)

Дерматит (0,9 %)

Эритема (0,9 %)

Индукция кожи (0,9%)

 

ЖКТ

25 мкг

 

Тошнота (1,7 %) Энтероколит (1,7%)

Расстройство пищеварения (1,1%)

Диарея (0,6 %) Анорексия (0,6 %) Диспепсия (0,6 %)

Боль в области живота (0,6 %)

Зубная боль (0,6 %)

 

 

 

75 мкг

 

Тошнота (4,3 %) Диарея (2,6 %)

Диспепсия (0,9 %) Запоры (0,9 %) Дискомфорт в эпигастральной области (0,9%)

Расстройство пищеварения (0,9 %)

 

Эндокринная система

25 мкг

 

 

Гипогликемия (0,6 %)

 

 

 

 

 

 

 

Диабетический кетоацидоз (0,6 %)

 

 

 

75 мкг

 

 

Гипогликемия (0,9 %)

 

Лимфатическая система

25 мкг

 

Лимфангит (воспаление лимфатических сосудов) (1,1%)

 

 

Центральная и периферическая нервная система

 

25 мкг

 

 

Судороги ног (1,1%)

Головная боль (0,6 %)

 

 

 

Парестезия (0,6 %)

 

 

 

Головокружение (0,6%)

 

 

 

Бессонница (0,6 %)

 

 

 

Сонливость (0,6 %)

 

75 мкг

 

 

Головная боль (6%)

Судороги ног (0,9 %)

 

 

 

Парестезия (0,9 %)

 

 

 

Паралич лица (0,9 %)

 

 

 

Потеря чувствительности (0,9%)

 

Мочевыводящая система

 

25 мкг

 

Цистит (1,1 %)

Почечная недостаточ­ность (0,6 %)

 

75 мкг

 

 

Инфекция мочевых

путей (1,7 %)

Повышение     креати-нина (0,9 %)

 

 

 

Почечные   боли   (0,9 %)

 

 

 

Почечная недостаточ­ность (0,9 %)

 

Респираторная система

 

25 мкг

 

Бронхопневмония (1,1 %)

Диспноэ (0,6 %)

 

 

Гриппоподобные симптомы

Респираторные инфекции (0,6 %)

 

75 мкг

 

Диспноэ (1,7%)

Бронхопневмония (0,9%)

 

 

Тонзиллит (1,7 %)

 

 

 

Кашель (1,7%)

 

 

В постмаркетинговом исследовании безопасности на 1851 пациентах, неблагоприятные явления были зарегистрированы у 873. Наиболее часто наблюдались: боль (21,7 %) и жжение в месте введения (16,0 %), озноб (19,8 %), дрожь (9,2 %), местная инфекция (3,8 %) и лихорадка (2,3 %). Частота возникновения побочных явлений представлена в таблице

 

Органы и си­стемы

Очень часто (≥1/10)

Часто (≥1/100 и <1/10)

Нечасто (≥1/1000 и <1/100)

Редко (≥1/1000)

 

Местные реакции (в месте введения)

 

 

Боль (21,7%)

 

Кровоизлияние (0,2%)

 

 

Ощущение теплоты (0,05 %)

 

 

 

Жжение (16%)

 

 

 

Общие расстройства

Лихорадка (19,9%)

Озноб (9,2 %) Местная инфекция (3,8 %) Лихорадка (2,3%)

Ухудшение патологического процесса (1,6 %)

Утомляемость (0,2%)

Панникулит (0,2 %)

Гипотермия (0,1 %) Патологические изменения (0,1 %)

Слабость (0,05 %) Боль нижних конечностей (0,05%) Вазовагальная реакция (0,05 %) Бледность (0,05 %) Боли в животе (0,05%)

Непроизвольный стул (0,05 %) Экспозиция костной ткани (0,05%) Септический шок (0,005 %)

 

Со стороны желудочно- кишечного тракта

 

Рвота (1,4%)

Тошнота (0,8 %) Диарея (0,1 %)

Запор (0,1 %) Дискомфорт в эпигастральной области (0,1 %)

Желудочно- кишечные кровотечения (0,05%)

Острый энтероколит (0,05%)

Сухость во рту (0,05 %)

Со стороны центральной и    периферичес-кой нервной системы

 

 

Головная боль (0,6%) Головокружение (0,8%)

Потеря чувствительности (0,2 %)

Конвульсии (0,1 %)

Невнятная речь (0,05%)

Нарушение походки (0,05 %) Расстройство речи (0,05 %)

Со стороны сердечно­сосудистой системы

 

 

Прекордиальная боль в груди (0,5 %) Гипертензия (0,4 %) Острый инфаркт миокарда (0,3 %) Тахикардия (0,2 %) Кардиогенный отек легких (0,2 %)

Приливы (0,05 %) Внезапная смерть (0,05 %)

Эмболия легких (0,05 %)

Периферический цианоз (0,05 %) Акроцианоз (0,05%)

Ишемический инсульт (0,05 %) Учащенное сердцебиение (0,05%)

Остановка сердца (0,05 %)

Сердечная недостаточность (0,05%)

Фибрилляция предсердий (0,05%)

Со стороны респиратор- ной системы

 

 

Зевота (0,2 %) Диспноэ (0,2 %) Затрудненное дыхание (0,2 %)

Отек гортани (0,05%)

Дыхательная не достаточность (0,05%)

Со стороны эндокринной системы

 

 

Гипогликемия (0,2%)

Диабетический кетоацидоз (0,05%)

Жажда (0,05 %)

Кожа

 

 

Миаз (0,2 %)

Зуд (0,2 %)

Некроз (0,1 %) Повышенное потоотделение (0,1%)

 

Гемолимфати-ческие

нарушения

 

 

 

Лимфангит (0,05%)

Анемия (0,05 %) Васкулитная сыпь (0,05 %)

Со стороны опорно-двига-тельного аппарата

 

 

Боль в пояснице (0,2%)

Судороги ног (0,1%)

 

Со стороны мочевыводя-  щей системы

 

 

Хроническая почечная недостаточность (0,1%)

 

Со стороны зрения

 

 

Нечеткость зрения (0,1 %)

 

Со стороны гепатобилиар-ной системы

 

 

 

Увеличение АЛТ (0,05 %)

Меры предосторожности

Лечение должны проводить опытные специалисты, имеющие необходимое оборудование для диагностики, а также опыт в лечении синдрома диабетической стопы. Препарат нельзя использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Разведенный препарат следует использовать сразу после приготовления.

Препарат вводится аккуратно и в случае появления непредвиденных побочных явлений принимаются необходимые меры. При таких заболеваниях как инфекции или остеомиелит, необходимо провести терапию до начала использования Эберпрота-П. У пациентов с ишемией связанной с периферической макроангиопатией необходимо провести реперфузию поврежденной конечности.

Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применение в период кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности, поэтому Эберпрот-П можно назначать беременным только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с ишемической кардиомиопатией и почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 200 ммоль/л) в анамнезе. Если существуют инфицированные раны, перед применением препарата следует провести их своевременное лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Информация о взаимодействии препарата Эберпрот-П с другими местными (наружными) лекарственными средствами отсутствует, поэтому не рекомендуется его применение с другими местными препаратами.

Рекомендации по использованию и утилизации

Используйте флакон Эберпрот-П только для одного пациента. Избегайте микробной контаминации содержимого флакона. При работе с препаратом необходимо тщательно вымыть руки и надеть стерильные перчатки. Необходимо соблюдать осторожность во избежание распространения инфекции в очагах поражения. Рекомендуется смена иглы при применении на различных участках поражения. После окончания лечения, необходимо утилизировать остатки лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью

Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применение в период кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности, поэтому Эберпрот-П можно назначать беременным только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Дети

Нет данных относительно применения препарата у детей. Применение препарата не рекомендуется у данной возрастной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Не влияет.

Упаковка

По 75 мкг во флаконах из нейтрального светлого стекла, укупоренные пробкой. Флаконы обкатывают колпачками flip-top. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: по 6 флаконов с соответствующим количеством инструкций по применению в групповую тару.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

Произведено: «Центр генной инженерии и биотехнологии», Республика Куба.

Упаковано: РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь, 220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьЭберпрот-П порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 0,075 мг во флаконах в упаковке № 1, № 617/06/227524.09.2014