ЛИНЕЗОЛИД, гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения

ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛИНЕЗОЛИД


Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ №851 от 19.08.2014

Торговое название: Линезолид.

Международное непатентованное название: Linezolid.

Лекарственная форма: гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения.

Описание: смесь гранул и порошка от белого или почти белого до светло-желтого цвета, с запахом ванили.

Состав: каждый флакон содержит: активное вещество – линезолид (III-форма) - 2,0 г; вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, тип 101 (Е 460), натрия цитрат (Е 331), кислоты лимонной моногидрат (Е 330), метилцеллюлоза (Е 461), маннит (Е 421), камедь ксантановая (Е 415), натрия бензоат (Е 211), кремния диоксид  коллоидный безводный тип 300 (Е 551), натрия хлорид, аммоний глицирризинат, аспартам (Е 951), ароматизатор «Ваниль AN1361», ароматизатор «Освежающий GX 1422», сахароза.

Фармакотерапевтическая группа: антибактериальные препараты для системного применения, линезолид.

Код АТС: J01XX08.


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Линезолид, синтетическое противомикробное средство, относится к новому классу веществ с антимикробной активностью - оксазолидинонам, активным invitroв отношении аэробных грамположительных микобактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. За счет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции при синтезе белка.

Постантибиотический эффект линезолида invitroсоставляет примерно 2 часа для Staphylococcusaureus, invivo(в экспериментальных исследованиях на животных) – 3,6 часа и 3,9 часа для Staphylococcusaureusи Streptococcuspneumonia, соответственно.

Чувствительность

Приводятся только микроорганизмы, имеющие отношение к показаниям к применению препарата

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:

Corynebacterium jeikeium

Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы)

Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы)

Enterococcus casseliflavus

Enterococcus gallinarum

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы)

Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительноcтью к гликопептидам)

Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы)

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Streptococcus agalactiae

Streptococcus intermedius

Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы)

Streptococcus pyrogenes

Стрептококки группы Viridas

Стрептококки группы С

Стрептококки группы G

Грамотрицательные аэробы:

Pasteurella canis

Pasteurella multocida

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides fragilis

Prevotella spp.

Другие

Chlamydia pneumoniae

Микроорганизмы с промежуточной чувствительностью

Legionella spp.

Mycoplasma spp.

Резистентные микроорганизмы:

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria spp.

Enterobacteriaceae

Pseudomonas spp.

Резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизмов действия антимикробных препаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов, антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов, рифампицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтому перекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами не существует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, как чувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1×10-9 – 1×10-11.

Фармакокинетика

Общие характеристики

Активным веществом препарата Линезолид является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде – около 3 мг/мл и не зависит от рН в диапозоне 3-9. Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и  многократного (до достижения стационарной концентрации линезолида в крови) в/в введения и приема внутрь приведены в таблице:

Режим дозирования

линезолида

Cmax

мкг/мл

(SD)

Cmin

мкг/мл

(SD)

Tmax

часы

(SD)

AUC*

мкг/мл

(SD)

T1|2

часы

(SD)

Сl

мл/мин

(SD)

600 мг, суспензия для приема внутрь

  • Однократно

 

 

11,00

(2,76)

 

 

--------

 

 

0,97

(0,88)

 

 

80,80

(35,10)

 

 

4,60

(1,71)

 

 

141

(45)

*AUC для однократного введения = AUC 0-∞Cmin= минимальная концентрация в плазме

*AUC для многократного введения = AUC 0-tTmax = время до достижения Cmax

Cmax= максимальная концентрация в плазмеAUC = площадь под кривой«концентрация –  время»

SD = стандартное отклонение T1|2 = период полувыведения Сl = системный клиренс

Средние значения Сmin, достигавшиеся при режиме дозирования 600 мг два раза в сутки, примерно равны наибольшим значением MIC90 для наименее чувствительных микроорганизмов.

Всасывание

После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 часа, а абсолютная биодоступность составляет около 100%. Степень всасывания после приема внутрь препарата в форме суспензии аналогична таковой при приеме препарата в форме таблеток. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Стационарная концентрация препарата в крови достигается на 2-3 день приема препарата.

Распределение

Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Объем распределения препарата при достижении равновесной концентрации у здорового взрослого человека составляет в среднем 40-50 л, что примерно равно общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Метаболическое окисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов – гидроксиэтилглицина (основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Линезолид выводится в основном с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-50%). С фекалиями выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с фекалиями.

Фармакокинетика в отдельных группах больных

Фармакокинетика линезолида изучалась после однократного в/в введения 10 мг/кг или 600 мг у детей с рождения до 17 лет (включая как доношенных, так и недоношенных новорожденных), у здоровых подростков (12-17 лет) и у детей в возрасте от 1 недели до 12 лет. Фармакокинетические параметры (среднее значение (коэффициент корреляции, %) [минимальное значение; максимальное значение]) приведены в следующей таблице:

Возрастная группа

Cmax

мкг/мл

 

Vss

л/кг

AUC*

мкг*час/мл

T1|2

часы

 

Сl

мл/мин/кг

 

Новорожденные

недоношенные**

< 1 неделиt

доношенные***

< 1 неделиt

доношенные***

от 1 до 4 недельt

 

12,7(30%)

[9,6; 22,2]

11,5(24%)

[8,0; 18,3]

12,9(28%)

[7,7; 21,6]

 

0,81(24%)

[0,43;1,05]

0,78(20%)

[0,45;0,96]

0,66(29%)

[0,35;1,06]

 

108(47%)

[41;191]

55(47%)

[19;103]

34(21%)

[23;50]

 

5,6(46%)

[2,4;9,8]

3,0(55%)

[1,3;6,1]

1,5(17%)

[1,2;1,9]

 

2,0(52%)

[0,9;4,0]

3,8(55%)

[1,5;8,8]

5,1(22%)

[3,3;7,2]

Новорожденные

От 4 недель до 3

месяцевt

 

11,0(27%)

[7,2;18,0]

 

0,79(26%)

[0,42;1,08]

 

33(26%)

[17;48]

 

1,8(28%)

[1,2;2,8]

 

5,4(32%)

[3,5;9,9]

Дети

от 3 месяцев до 11 летt

 

15,1(30%)

[6,8;36,7]

 

0,69(28%)

[0,31;1,50]

 

58(54%)

[19;153]

 

2,9(53%)

[0,9;8,0]

 

3,8(53%)

[1,0;8,5]

Подростки

от 11 до 17 летtt

 

16,7(24%)

[9,9;28,9]

 

0,61(15%)

[0,44;0,79]

 

95(44%)

[32;178]

 

4,1(46%)

[1,3;8,1]

 

2,1(53%)

[0,9;5,2]

Взрослые§

12,5(21%)

[8,2;19,3]

0,65(16%)

[0,45;0,84]

91(33%)

[53;155]

4,9(35%)

[1,8;8,3]

1,7(34%)

[0,9;3,3]

*AUC для однократного введения = AUC 0-∞

**беременность<34 недель (включен 1 недоношенный младенец в возрасте от 1 до 4 недель)

***беременность ≥34 недель

t доза линезолида 10 мг/кг

tt доза линезолида 600 мг или 10 мг/кг до максимальной 600 мг

§ доза линезолида 600 мг

Vss= объем распределения

T1|2– видимый период полувыведения.

Сmaxи Vssлинезолида не зависят от возраста пациентов, в то время как клиренс линезолида с возрастом изменяется. У детей в возрасте от 1 недели до 11 лет клиренс наибольший, при этом AUC и период полувыведения меньше, чем у взрослых.

С увеличением возраста клиренс линезолида постепенно снижается, в подростковом возрасте средние значения клиренса приближаются к таковым у взрослых. У детей младше 11 лет, получавших препарат каждые 8 час, и у взрослых и подростков, получавших препарат каждые 12 часов, отмечены схожие средние суточные значения AUC. Клиренс линезолида выше у детей и снижается с увеличением возраста.

Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более низком объеме распределения, снижении клиренса примерно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку время полувыведения линезолида у женщин и мужчин существенно не различается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

У пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, так как нет зависимости между клиренсом креатинина и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата. Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако, учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, можно утверждать, что функция печени существенно не влияет на метаболизм линезолида.

Показания к применению

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией при состояниях, перечисленных ниже. Линезолид не показан для лечения грамотрицательных инфекций. Очень важно, чтобы специфическая грамотрицательная терапия была инициирована немедленно, если есть подозрение или документальное подтверждение инфицирования грамотрицательным патогенном.

1. Пневмония

Внутрибольничная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и устойчивые изоляты) или Streptococcus pneumoniae.

Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumonia, в том числе случаи с одновременной бактериемией или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные изоляты).

2. Инфекции кожи и ее структур

Осложненные инфекции кожи и ее структур, в том числе инфекции диабетической стопы, без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные и устойчивые изоляты), Streptococcuspyogenesили Staphylococcusagalactiae. Линезолид не изучен при лечение пролежней.

Неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные изоляты) или Streptococcus pyogenes.

3. Устойчивые к ванкомицину инфекции Enterococcus Faecium

Ванкомицин-резистентные инфекции Enterococcus Faecium, включая случаи одновременной бактеримией.

4. Применение

Чтобы уменьшить развитие лекарственно-устойчивых бактерий и поддерживать эффективность линезолида и других антибактериальных препаратов, линезолид должен использоваться только для лечения или профилактики инфекций, с доказанным или предполагаемым чувствительным микроорганизмом. Когда информация о культуре и восприимчивости доступна, должны быть рассмотрены условия для выбора или изменения антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных, сведения местной эпидемиологии и восприимчивости могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

Безопасность и эффективность Линезолида курсом дольше, чем 28 дней не были оценены в контролируемых клинических испытаниях.

Способ применения и дозы

1. Общие рекомендации по дозировке

Перед применением препарата следует сделать кожную пробу на чувствительность к линезолиду. Линезолид назначают 2 раза в сутки.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолида в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолидом в лекарственной форме для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Рекомендуемые дозировки и продолжительность лечения зависит от патогенна, локализации инфекции и ее серьезности, а также от клинической реакции пациента.

Короткие схемы лечения могут быть пригодны для некоторых видов инфекции, но не были оценены в клинических испытаниях.

Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при введении сроком более 28 дней не была изучена.

Рекомендуемая доза Линезолида для лечения инфекций дана в таблице 1.

 

Таблица 1. Рекомендации по дозировке для Линезолида

Инфекция*

Дозировка и способ применения

Рекомендуемая продолжительность лечения (дней подряд)

Педиатрические пациенты† (от рождения до 11 лет)

Взрослые и подростки (12 лет и старше)

Нозокомиальная пневмония

10 мг/кг внутривенно или внутрь‡ каждые 8 часов

600 мг внутривенно или внутрь‡ каждые 12 часов

От 10 до 14 дней

Внебольничная пневмония, в том числе с одновременной бактериемией

Осложненные инфекции кожи и ее структур

Ванкомицин-резистентные инфекции EnterococcusFaecium, включая одновременную бактериемию

10 мг/кг внутривенно или внутрь‡ каждые 8 часов

600 мг внутривенно или внутрь‡ каждые 12 часов

От 14 до 28 дней

Неосложненные инфекции кожи и ее структур

<5 лет: 10 мг/кг внутрь‡ каждые 8 часов;

5-11 лет: 10 мг/кг внутрь‡ каждые 12 часов

Взрослые: 400 мг внутрь‡ каждые 12 часов;

Подростки: 600 мг внутрь‡ каждые 12 часов

От 10 до 14 дней

*Вызванные перечисленными в разделе «Показания к применению» патогенами.

†Новорожденные <7 дней: большинство досрочных новорожденных <7-дневного возраста (гестационный возраст <34 недель) имеют более низкий системный клиренс линезолида и большие значения AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей более старшего возраста. Этим новорожденным необходимо начинать назначение препарата с режимом дозирования 10 мг/кг каждые 12 часов. В исключительных случаях можно рассмотреть применения дозировки 10 мг/кг каждые 8 часов для новорожденных с неоптимальной клинической реакцией. Все новорожденные пациенты должны получать 10 мг/кг каждые 8 часов после 7 дней жизни. Начиная с 7-го дня жизни, значение клиренса линезолида и показателя AUC у недоношенных новорожденных подобные значениям у доношенных новорожденных и старших детей.

‡ Пероральный прием с применением либо таблеток, либо пероральной суспензии.

Коррекция дозы не требуется при переходе с внутривенного на пероральный прием.

 

2. Пожилые пациенты: нет необходимости в коррекции дозы.

3. Пациенты с почечной недостаточностью: пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина <30 мл / мин): коррекции дозы необходимости нет. Через неизвестное клиническое значение высшей системной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью у этих пациентов и только в том случае, когда ожидаемые преимущества терапии выше потенциального риска. Примерно 30% дозы линезолида выводится в течение 3-часового гемодиализа, поэтому Линезолид следует вводить после проведения диализа пациентам, которые получают такое лечение. Основные метаболиты линезолида в определённом количестве удаляются из организма при проведении гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов все же остаются значительно выше после процедуры диализа, чем концентрации, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительно или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Таким образом, Линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе, и только в том случае, если ожидаемое преимущество от терапии выше потенциального риска. До сих пор нет клинического опыта применения линезолида пациентами, которые находятся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или альтернативном лечении по поводу почечной недостаточности (иначе, чем гемодиализ).

4. Пациенты с печёночной недостаточностью: коррекции дозы необходимости нет. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

5. Способ применения: рекомендуемую дозировку линезолида следует вводить внутривенно или перорально два раза в день. Способ введения: для применения внутрь, вне зависимости от приёма пищи.

1 флакон гранул линезолида содержит 2 г линезолида. Слегка постучите по флакону, чтобы слежавшиеся гранулы рассыпались. Доведите объем содержимого флакона до метки свежепрокипяченой охлажденной до комнатной температуры питьевой водой в два приема. После добавления первой порции воды энергично встряхните флакон, чтобы смочить все содержимое, затем прибавьте вторую порцию воды и продолжайте встряхивать флакон до получения однородной суспензии. Каждые 5 мл суспензии содержат 100 мг линезолида. Для точного дозирования суспензии следует пользоваться двухсторонней дозировочной ложкой, которую нужно хорошо споласкивать водой после каждого применения. Необходимую дозу отмеряют с помощью одной из сторон мерной ложки: 2,5 мл и  5 мл суспензии содержат 50 мг и 100 мг линезолида, соответственно. Суспензия должна быть использована в течение 21 дня с момента приготовления. Перед использованием суспензии содержимое флакона перемешать, аккуратно переворачивая закрытый флакон от 3 до 5 раз. Не встряхивать! Флакон с суспензией хранить плотно укупоренным, в пачке из картона, в защищенном от света месте при температуре не выше 25ºC.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Линезолид не должен применяться у пациентов, принимающих какие-либо медицинские препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или в течение двух недель после приёма таких препаратов. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторировать артериальное давление, линезолид не должен назначаться пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

- Неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения.

- Ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдо эфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Передозировка

О случаях передозировки линезолида не сообщалось. Рекомендуется симптоматическое лечение (в том числе необходимо поддерживать уровень клубочковой фильтрации). Примерно 30% дозы линезолида выводится в течение 3 часов при гемодиализе.

Побочное действие

Указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы Линезолида сроком до 28 дней.

Примерно у 22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2%), тошноте (3,3%) и кандидозе (включая оральный 0,8% и вагинальный 1,1% кандидоз, детали перечисление ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, что приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3% пациентов прекратили лечение по причине развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 0,1%

Инфекции и инвазии.

Часто: кандидоз (включая оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции.

Нечасто: вагинит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: (частоты согласно клиническим сообщениям) эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Психические расстройства.

Нечасто: бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус).

Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия.

Со стороны глаз.

Нечасто: ухудшение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия.

Нечасто: звон в ушах.

Сосудистые нарушения.

Нечасто: артериальная гипертензия, флебит/тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: локальная или общая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, ослабление стула, панкреатит, стоматит, расстройства или изменение цвета языка.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Частые: аномальные функциональные печёночные пробы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: дерматит, чрезмерное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз.

Нечасто: вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения и расстройства в месте введения.

Нечасто: лихорадка, усталость, боль в месте инъекции, повышение жажды, локальная боль.

Результаты исследований.

Биохимия.

Часто: повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, КФК, липазы, амилазы или глюкозы. Снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение калия или бикарбоната.

Нечасто: Повышение общего билирубина, креатинина, натрия или кальция. Снижение глюкозы за голоданием. Повышение или снижение хлоридов.

Гематология.

Часто: повышение содержания нейтрофилов и эозинофилов. Снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов. Повышение или снижение количества тромбоцитов, или лейкоцитов.

Нечасто: Повышение количества ретикулоцитов. Снижение количества нейтрофилов.

(Частые> 1/100 и <1/10 или <1% и <10%; нечастые> 1/1000 и <1/100 или> 0,1% и <1%)

Следующие побочные реакции расценивались как серьёзные в изолированных случаях: локализованная боль в животе, преходящие ишемические атаки, артериальная гипертензия, панкреатит и почечная недостаточность.

В течение клинических исследований сообщалось об одном случае аритмии (тахикардия), который был обусловлен препаратом.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых Линезолид назначался сроком до 28 дней, у менее 0,1% пациентов отмечалась анемия. В программе лечения больных с инфекциями, которые угрожают жизни и сопутствующими заболеваниями, процент больных, у которых развилась анемия при приёме Линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5% (33/1326), по сравнению с 12,3% (53/430) когда лечение продолжалось в течение > 28 дней.

Постмаркетинговый опыт.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия. Среди сообщённых случаев анемии, больше пациентов требовало гемотрансфузии при лечении препаратом Линезолид дольше рекомендованного периода 28 дней.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Нарушение трофики и метаболизма: лактат-ацидоз.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, судороги, серотониновый синдром.

Среди пациентов, лечившихся препаратом Линезолид сообщалось о периферической нейропатии. Такие сообщения были преимущественно от пациентов, лечившихся препаратом дольше рекомендованного периода 28 дней.

Среди пациентов, лечившихся препаратом, сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев у пациента в анамнезе были судороги или факторы риска возникновения судорог.

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома.

Со стороны глаз: нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессировала к потере зрения (случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного срока его применения, который составляет 28 дней).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отёк, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса - Джонсона.

Дети

Применяют с первых дней жизни.

Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при приёме препарата в той же дозе.

В возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (из расчёта на 1 кг массы тела) быстро растёт в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни новорождённого (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни).

Применение при беременности и лактации

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения линезолида при беременности не проводилось, поэтому применение Линезолида при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск.

Неизвестно, выделяется ли линезолид с грудным молоком кормящих женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при назначении препарата матери в период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Линезолид является слабым, обратимым, неселективным ингибитором МАО (МАО). Данные из исследований взаимодействия между препаратами и безопасностью линезолида при одновременном применении пациентами лекарственных средств, которые могут поставить под риск угнетение МАО, ограничены. Поэтому, при данных обстоятельствах, применение Линезолида не рекомендуется, за исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.

У нормотензивных здоровых добровольцев, получающих линезолид, может наблюдаться незначительное и преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина приводит к повышению среднего систолического артериального давления на 30 - 40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11 - 15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14 - 18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8 - 11 мм рт. ст. при применении плацебо. Подобные исследования у субъектов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендовано снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.

Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.

Потенциальные взаимодействия между препаратом Линезолид и декстрометорфаном изучались у здоровых добровольцев. Им назначали декстрометорфан (две 20 мг дозы назначены отдельно через 4 часа) с линезолидом или без него. У нормальных индивидуумов не наблюдалось эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, повышенная потливость, гиперпирексия) при одновременном приеме препарата Линезолид и декстрометорфана.

Постмаркетинговый опыт: сообщалось об одном случае развития серотонинового синдрома у пациента, который принимал линезолид и декстрометорфан, который разрешился после отмены этих препаратов. В течение клинического применения линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина, редко сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимавших Линезолид и менее 100 мг тирамина. Это означает, что необходимо воздерживаться от употребления чрезмерного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус). Линезолид не метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP) и не подавляет клинически важные человеческие CYP изоформы (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не индуцирует изоферменты P450 у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP450 - индуцированных взаимодействий.

При добавлении варфарина к терапии препаратом Линезолид в равновесном состоянии, наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных от пациентов, принимавших варфарин и линезолид не достаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

Особые указания

У некоторых пациентов, получающих линезолид, может развиться обратимая миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), что зависит от продолжительности терапии. В связи с этим в процессе лечения необходимо проводить клинический анализ крови у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, миелосупрессией в анамнезе, а также при одновременном применении препаратов, снижающих уровень гемоглобина или количество тромбоцитов или их функциональные свойства, а также получающих линезолид более 2 недель.

При развитии диареи у пациентов, принимающих линезолид, как и прочие антибактериальные лекарственные средства, следует учитывать риск развития псевдомембранозного колита различной степени тяжести.

Сообщалось о периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва у пациентов, главным образом при продолжительном применении препарата более рекомендуемого срока (28 дней). В случае развития нейропатии зрительного нерва, приводящей к потере зрения, длительность терапии значительно превышала максимальный рекомендуемый срок.

При появлении симптомов ухудшения зрительной функции, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность, дефекты полей зрения, рекомендуется срочно обратиться к офтальмологу для консультации. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного времени (более 3 месяцев), а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами зрительных нарушений независимо от продолжительности терапии. В случае развития периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва, следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии линезолидом у этих пациентов.

Сообщалось о лактоацидозе в связи с применением линезолида. Пациенты, у которых на фоне приема линезолида возникает повторная тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или отмечается снижение уровня бикарбоната, требуют немедленного внимания со стороны врача.

Редко сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших линезолид, при этом в большинстве случаев в анамнезе имелось указание на судороги или наличие факторов риска их развития.

Имеются сообщения о серотониновом синдроме, связанном с совместным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. При необходимости применения препарата Линезолид в сочетании с серотонинергическими средствами следует постоянно наблюдать за пациентами с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае появления данных симптомов следует отменить один или оба принимаемых препарата. При прекращении приема серотонинергического средства могут наблюдаться симптомы синдрома отмены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами

Влияние приема препарата на способность к вождению автотранспорта и управление другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции, не изучалось.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 40 г во флаконы, укупоренные крышками с контрольным кольцом. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению и ложкой полимерной двусторонней дозировочной аптечной для лекарственных средств в пачке из картона.

Отпуск из аптек

По рецепту врача.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьЛинезолид гранулы для приготовления суспензии для внутреннего применения 100 мг/5 мл во флаконах 40 г в упаковке № 116/03/224731.07.2014

Смотри также

 ЛИНЕЗОЛИД, раствор для инфузий 2 мг/мл

564