КЛАДРИБИН,раствор для внутривенного введения 1мг/мл

ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по медицинскому применению лекарственного средства

КЛАДРИБИН


Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ №937 от 22.09.2015

Торговое название: Кладрибин.

Международное непатентованное название: Кладрибин (Cladribine).

Форма выпуска: раствор для внутривенного введения 1 мг/мл.

Описание: прозрачный бесцветный раствор.

Состав на один флакон:

активное вещество: лейкладина – 10,0 мг или 5,0 мг;

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия гидроксида       1 М раствор, вода для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Аналоги пурина.

Код АТХ:L01BB04.


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аналог 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (т.к. в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность после парентерального введения кладрибина- 100%.

Распределение

После введения болюсной инъекции препарата максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 91 нг/мл, достигается в среднем только через 20 мин (доза - 0,14 мг/кг массы тела в сутки). В другом исследовании при дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки Сщах после введения болюсной инъекции составляла 51 нг/мл (Тmах - 25 мин).

Внутриклеточная концентрация кладрибина превышает концентрацию препарата в плазме крови от 128 до 375 раз. Средний объем распределения кладрибина - 9,2 л/кг. Связь с белками плазмы составляет в среднем 25% с широкими межвидовыми вариациями (5-50%).

Метаболизм

Кладрибин в клетке метаболизируется дезоксицитидинкиназой в 2-хлородезоксиаденозин-5'-монофосфат, который в дальнейшем фосфорилируется в дифосфат нуклеозидным монофосфатом киназы, а нуклеозиддифосфаткиназой - в активный метаболит 2-хлородеоксиаденозин-5'-трифосфат.

Выведение

Результаты фармакокинетических исследований показали, что кривая концентрации кладрибина в плазме крови соответствует 2- или 3-этапной модели с а- и b-периодами полувыведения, которые составляют в среднем 35 мин и 6,7 ч соответственно.

Внутриклеточное время содержания кладрибина в нуклеотидах invivoболее длительно по сравнению со временем содержания в плазме крови: для лейкозных клеток был определен период полувыведения (Т1/2), который изначально составлял 15 ч, а со временем – более 30 ч.

Кладрибин выводится почками. Средний клиренс составляет до 814 мл/мин после введения болюсной инъекции в дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Данных по применению препарата у пациентов с поражениями печени или почек нет. Клинические данные ограничены, а безопасность применения препарата в этой группе пациентов не изучена. Препарат противопоказан больным с тяжелыми заболеваниямипечени и почек.

Применение препарата у детей не исследовалось.

Пациентам пожилого возраста необходимо проходить курс лечения по индивидуальной схеме. У таких больных необходимо контролировать показатели крови и функции почек и печени. Оценку риска необходимо определять отдельно в каждом случае.

Показания к применению

-   волосатоклеточный лейкоз (ХВЛ);

-   хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (прогрессирующие и резистентные к препаратам первой линии полихимиотерапии формы);

-   неходжкинские лимфомы низкой и промежуточной степени злокачественности.

Способ применения и режим дозирования

Взрослые и пожилые

ХВЛ: непрерывная 24 часовая внутривенная инфузия в течение 7 дней подряд в дозе 0,09 мг/кг/сут (3,6 мг/м2/сут). Отклоняться от этого режима дозирования не рекомендуется. Врачи должны учитывать возможность приостановки или отмены введения препарата, если происходит нейротоксичность или нефротоксичность.

ХЛЛ: у пациентов с ХЛЛ рекомендуемое лечение состоит из непрерывной внутривенной инфузии кладрибина в течение 2 часов в дни с 1 по 5 из 28-дневного цикла в дозе 0,12 мг/кг/сут (4,8 мг/м2/сут). Ответ пациента на терапию должен определяться каждые два цикла лечения. Рекомендуется инъекции кладрибина после ответа пациентов продолжать в течение 2 циклов после максимального отклика на терапию, максимум до 6 циклов. Терапия должна быть прекращена после 2 циклов у не отвечающих пациентов. Ответ на лечение определяется как снижение лимфоцитов на 50% и более, т.е. если число лимфоцитов снижается на 50% или более, следует применять еще 2 цикла, провести переоценку ответа на терапию и принять решение о продолжении еще 2 циклов до максимальных 6 циклов.

Неходжкинские лимфомы низкой и промежуточной степени злокачественности: препарат вводят внутривенно капельно в дозе 0,09 мг/кг/сутки.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Подготовка раствора для внутривенного введения

Раствор для инъекций должен быть разбавлен соответствующим растворителем. Так как лекарственный препарат не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов, должны быть соблюдены соответствующие асептические меры предосторожности при подготовке раствора кладрибина.

Парентеральные лекарственные формы должны быть инспектированы визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета до введения всякий раз, когда используется флакон и готовый раствор для введения. При хранении кладрибина при низких температурах может произойти выпадение осадка, растворяемый при нагревании раствора естественным путем до комнатной температуры и при энергичном встряхивании. Не нагревать в микроволновой печи!

Необходимо соблюдать осторожность, чтобы обеспечить стерильность подготовленного раствора. После разбавления готовый раствор для инъекций должен быть введен сразу или возможно хранение в холодильнике (от 2 до 8°С) не более 8 ч. Инъекционные флаконы кладрибина предназначены только для одноразового использования. Любая неиспользованная часть должна быть утилизирована в соответствии с правилами.

Потенциальные опасности, связанные с цитотоксическими агентами, хорошо известны, и соответствующие меры предосторожности должны быть приняты при обращении, подготовке и введении кладрибина. Рекомендуется использование одноразовых перчаток и защитной одежды. Если готовый раствор кладрибина попал на кожу или слизистые оболочки, необходимо сразу промыть вовлеченную поверхность большим количеством воды.

Подготовка суточной дозы

ХВЛ:добавить рассчитанную дозу для 24-часового периода (0,09 мг/кг или 0,09 мл/кг или 3,6 мг/м2) раствора для инъекций в инфузионный пакет или флакон, содержащий от 100 мл до 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Инфузировать внутривенно непрерывно в течение 24 часов. Повторять ежедневно в течение всех 7 дней подряд.

ХЛЛ:добавить рассчитанную дозу для 2-часового периода (0,12 мг/кг или 4,8 мг/м ) раствора для инъекций в инфузионный пакет или флакон, содержащий от 100 мл до 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Инфузировать внутривенно непрерывно в течение 2 часов. Повторять ежедневно в течение, в общей сложности, 5 дней подряд.

Использование 5% декстрозы в качестве растворителя не рекомендуется из-за повышенной деградации кладрибина. Готовые растворы для инфузий являются химически и физически стабильными в течение 24 часов при комнатной температуре и нормальном дневном комнатном свете.

 

Доза кладрибина

Рекомендуемый растворитель

Количество растворителя

ХВЛ:

24-часовой инфузионный метод

0,09 мг/кг/день

0,9% инъекционный

раствор хлорида

натрия

100 мл-500 мл

ХЛЛ:

2-часовой

инфузионный метод

0,12 мг/кг/день

0,9% инъекционный

раствор хлорида

натрия

100 мл-500 мл

 

Побочное действие

На основании обобщенных данных клинических испытаний, наиболее часто (>10% случаев) были отмечены следующие побочные действия: лихорадка (28-33%), повышенная утомляемость (22-31%), тошнота (22%), сыпь (16%), головная боль (11-14%) и реакции в месте введения (11-21%).

Побочные эффекты, возникшие во время клинических испытаний и в постмаркетинговый период. Оценка нежелательных эффектов основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто: септический шок, бактериемия, локальные инфекции, пневмония; нечасто: оппортунистические инфекции.

Герпес (герпетический ретинит, опоясывающий лишай) отмечался на протяжении нескольких месяцев и до года после терапии кладрибином.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто: вторичные злокачественные опухоли, первичные гематологические злокачественные опухоли.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто: гемолитическая анемия, анемия, фебрильная нейтропения; нечасто: панцитопения, апластическая анемия, гиперэозинофилия, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: часто: гиперчувствительность, иммуносупрессия.

Метаболические нарушения: нечасто: синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: часто: спутанность сознания, беспокойство, бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: головокружение;

нечасто: снижение настроения, неврологическая токсичность (периферическая сенсорная нейропатия, моторная нейропатия, полинейропатия, парапарез).

Со стороны органа зрения: часто: конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: тахикардия, ишемия миокарда, флебит; редко: сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны дыхательной системы: часто: кашель, одышка, хрипы, легочная интерстициальная инфильтрация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота; часто: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, рвота; нечасто: транзиторное увеличение билирубина, трансаминаз.

Со стороны костей и подкожной клетчатки: очень часто: сыпь (эритематозная, макулезная, папулезная, макуло-папулезная); часто: крапивница, экхимозы, петехии, гипергидроз, зуд; нечасто: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: артралгия, миалгия, боль (боль в спине, в груди, в костях, артралгии, боли в конечностях).

Со стороны мочеполовой системы: часто: почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто: реакции в месте введения (эритема, отек, боль), повышенная утомляемость, лихорадка; часто: астения, озноб, снижение аппетита, недомогание, мышечная слабость, периферические отеки, раздражение.

Противопоказания

-   гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;

-   ВИЧ-положительные пациенты;

-   значительное угнетение функции костного мозга;

-   выраженные печеночная и почечная недостаточность;

-   острые инфекционные заболевания;

-   период беременности и кормления грудью;

-   детский возраст до 18 лет.

Передозировка

Симптомы: необратимая нейротоксичность (парез/тетрапарез), острая нефротоксичность, выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения).

Лечение: симптоматическое, антидот неизвестен.

Меры предосторожности

Кладрибин является мощным противоопухолевым средством с потенциально значимыми побочными токсическими эффектами. Лечение должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт в проведении противоопухолевой терапии.

ХЛЛ. Имеются весомые предположения, что лечение кладрибином пациентов, не ответивших на лечение флударабином, будет также не эффективным. Таким пациентам назначать кладрибин не рекомендуется. Были зарегистрированы серьезные (например, респираторные инфекции, пневмония и вирусные инфекции кожи) осложнения, в том числе смертельные инфекции (например, сепсис).

Пациенты с активной инфекцией должны быть пролечены до получения терапии кладрибином.

У пациентов с положительной реакцией Кумбса следует опасаться гемолиза.

При подозрении на герпетическую инфекцию больному должен быть назначен ацикловир.

К пациентам пожилого возраста следует относиться индивидуально, необходим тщательный мониторинг показателей крови, функции почек и печени.

Пациенты с высоким объемом опухолевой массы или которые относятся к группе риска по развитию гиперурикемии в результате распада опухоли, должны получать соответствующее профилактическое лечение. Аллопуринол и адекватная гидратация должны быть назначены пациентам с исходно высоким уровнем лейкоцитов, чтобы предупредить последствия синдрома лизиса опухоли.

Угнетение костномозгового кроветворения

Угнетения костномозгового кроветворения следует предвидеть. Это, как правило, обратимо и зависит от дозы. Значительное угнетение костномозгового кроветворения, в том числе нейтропения, анемия и тромбоцитопения, наблюдалось, обычно, при назначении высоких доз. В начале лечения у большинства пациентов в клинических исследованиях имелись гематологические нарушения, как проявление активного ХВЛ или ХЛЛ. После начала терапии кладрибином гематологические нарушения также случались, прежде чем начиналось восстановление картины крови. Следует действовать осторожно у пациентов с тяжелыми нарушениями костного мозга любой этиологии, так как ожидается дальнейшее подавление функции костного мозга.

Из-за длительной иммуносупрессии, связанной с использованием аналогов нуклеозидов, как кладрибин, повышается потенциальный риск возникновения вторичных злокачественных опухолей. Первичные гематологические злокачественные опухоли также являются фактором риска для вторичных злокачественных опухолей.

ХВЛ. В течение первых двух недель после начала лечения количество тромбоцитов, абсолютное количество нейтрофилов и концентрация гемоглобина снижается, а впоследствии увеличивается с нормализацией средних показателей на 15 день, на 5-й и 8-й неделе, соответственно. Миелосупрессивные эффекты кладрибина были наиболее значительны в течение первого месяца лечения. 43% пациентам была перелита эритроцитарная масса и 13% переливалась тромбомасса в течение первого месяца. Рекомендуется тщательный гематологический мониторинг, особенно в период от первых 4 до 8 недель после начала лечения кладрибином.

ХЛЛ. В течение первых 2 циклов терапии инъекциями кладрибина концентрация гемоглобина, тромбоцитов и абсолютное количество нейтрофилов снижается до самой низкой, наблюдаемой во 2-м цикле. Здесь не наблюдается кумулятивная токсичность при проведении последующих циклов терапии. В течение введения кладрибина требуется тщательный гематологический мониторинг.

Нейротоксичность

Серьезные проявления неврологической токсичности (в том числе необратимые парапарез и квадрапарез) наблюдаются у пациентов, которым вводился кладрибин путем непрерывной инфузии в высоких дозах (от 4 до 9 рекомендуемых доз для ХВЛ). Неврологическая токсичность зависит от дозы. Врачам следует рассмотреть вопрос приостановки или прекращения терапии при возникновении проявлений нейротоксичности.

Лихорадка / Инфекция

ХВЛ. Лихорадка (температура больше или равна 37,8°С), связанная с использованием кладрибина, наблюдалась приблизительно у 72% (89/124) пациентов. Большинство фебрильных эпизодов происходило в течение первого месяца. Хотя 70% пациентов лечились эмпирически антибиотиками парентерально, менее трети лихорадочных событий были связаны с документированной инфекцией.

ХЛЛ. Пирексия сообщалась у 22-24% пациентов с ХЛЛ в течение 1 цикла терапии кладрибином и менее чем у 3% пациентов - во время последующих циклов. У 40 из 123 пациентов (32,5%) сообщено, по крайней мере, об одной инфекции во время 1 цикла. Инфекции, которые возникли в 5% или более были: респираторная инфекция/воспаление (8,9%), пневмония (7,3%), бактериальные инфекции (5,7%) и вирусные инфекции кожи (5,7%). Около 70% пациентов имели по крайней мере одну инфекцию во время всего 6-летнего периода исследования, включая лечение и последующую деятельность.

Так, большинство эпизодов лихорадки происходило у больных с нейтропенией. Таких больных следует тщательно контролировать в течение первого месяца и эмпирически назначать антибиотики согласно клиническим указаниям. Учитывая известные миелосупрессивные эффекты кладрибина, практикующие врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества введения этого препарата для пациентов с манифестирующими инфекциями. Лихорадкой может сопровождаться повышенная потеря жидкости; пациенты должны получать достаточно жидкости.

Редкие случаи синдрома лизиса опухоли были зарегистрированы у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, имеющими большой объем опухолевой массы.

Влияние на функции почек и печени

Острая почечная недостаточность развивается у некоторых пациентов, получающих высокие дозы кладрибина. Кроме того, существует достаточно данных о дозировании у больных с почечной или печеночной недостаточностью. До получения дополнительной информации следует с осторожностью назначать препарат пациентам с известной или подозреваемой почечной или печеночной недостаточностью. Как и при лечении другими сильнодействующими химиотерапевтическими препаратами, контроль функции почек и печени должен быть выполнен по клиническим показаниям, особенно у пациентов с нарушением функции почек или печени. Врачам следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении терапии, если предполагается наличие почечной токсичности.

Лабораторные тесты

Во время и после лечения гематологический профиль пациента следует регулярно контролировать, чтобы определить степень угнетения кроветворения. В клинических исследованиях после обратимой панцитопении, среднего количества 100 × 109/л тромбоциты достигли на 15 день, среднего абсолютного количества 1500 × 106/л нейтрофилы достигли к 5-й неделе, гемоглобин достиг 12 г/дл к 8-й неделе.

У пациентов ХВЛ необходимо выполнить пункцию костного мозга и биопсию, чтобы подтвердить ответ на лечение кладрибином после нормализации картины периферической крови.

Лихорадочные эпизоды должны быть расследованы в соответствующей лаборатории с применением радиологических методов.

Канцерогенез /мутагенез

Ни на одном животном канцерогенность кладрибина не была исследована. Тем не менее, его потенциал канцерогенности не может быть исключен на основе продемонстрированной генотоксичности кладрибина. В клетках млекопитающих в культуре, кладрибин вызывает дисбаланс внутриклеточных пулов дезоксирибонуклеотида трифосфата. Этот дисбаланс приводит к торможению синтеза и восстановления ДНК, что ведет к разрывам ДНК и впоследствии к гибели клеток. Ингибирование включения тимидина в лимфобластные клетки человека составило 90% при концентрации 0,3 мМ. Кладрибин также включался в ДНК этих клеток. Кладрибин индуцировал хромосомные эффекты в обоих случаях, при испытании invivoмикроядер костного мозга мышей в тесте, и тесте invitroс использованием СНО-клеток WBL. Кладрибин не оказывает мутагенного воздействия на бактерии и не вызывает внеплановый синтез ДНК в культурах гепатоцитов крыс.

Снижение фертилъности

При внутривенном введении кладрибина макакам наблюдалось подавление быстро генерирующих клеток, в том числе клеток яичек. Мужчинам рекомендовано планирование ребенка не ранее 6 месяцев после последнего приема кладрибина.

Экстравазация

Если препарат случайно попал экстравазально, маловероятно повреждение мягких тканей. Если возникает кровоизлияние, введение должно быть немедленно остановлено и возобновлено в другом месте. Дополнительно рекомендуется возвышенное положение руки и применение льда для уменьшения отека.

Применение в педиатрии.  В отношение детей не были установлены безопасность и эффективность.

Применение во время беременности и в период лактации. Противопоказано применение во время беременности и в период лактации.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Во время лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При назначении в высоких дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Перекрестная реакция с другими противоопухолевыми средствами in vitro(например, доксорубицин, винкристин, цитарабин) и in vivoне наблюдалась. Однако, в ходе исследований  in vitroобнаружена резистентность между кладрибином и азотистым производным иприта (хлорметином), и описан случай invivoперекрестной реакции с цитарабином без потери активности.

В связи со сходным внутриклеточным метаболизмом может возникнуть перекрестная резистентность с другими нуклеозидными аналогами, такими как флударабин или 2-дезоксикоформицином. Поэтому одновременное введение нуклеозидных аналогов с кладрибином не рекомендуется.

Кортикостероиды повышают риск возникновения тяжелых инфекций при применении в сочетании с кладрибином, поэтому их нельзя применять вместе. Поскольку может возникать взаимодействие с лекарствами, которые влияют на процессы внутриклеточного фосфорилирования, такими как противовирусные  средства или  ингибиторы синтеза аденозина, не рекомендуется их одновременное применение с кладрибином.

В связи с повышенным риском заражения на фоне иммуносупрессии, связанной с химиотерапией, не рекомендуется применение живых ослабленных вакцин у пациентов, получавших инъекции кладрибина.

Аллопуринол и антибиотики усиливают кожную сыпь. При смешивании с 5% раствором декстрозы – усиление деградации кладрибина.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 ºС до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 10 мл во флаконах производства фирмы SGDS.A., Франция, флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

По 5 мл во флаконах производства фирмы SGDS.A., Франция, флакон или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Для поставки в стационары: 40 флаконов по 10 мл или 60 флаконов по 5 мл вместе с соответствующим количеством инструкций по применению помещают в групповые коробки.

Условия отпуска

По рецепту.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьКладрибин раствор для внутривенного введения 1 мг/мл, во флаконах 10 мл в упаковке №1, №40, во флаконах 5 мл в упаковке № 1, №5, № 60, или в ампулах 5 мл в упаковке №5, №10 или в контурной ячейковой упаковке №5х1, №5х216/07/96601.09.2015
РоссияЛейкладин концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл; ампулы 5 мл № 5, 10; флаконы 10 мл № 1ЛСР-001440/0902.03.2009
КазахстанЛейкладин Раствор для инъекций 1 мг/мл; флакон 10 мл № 1РК-ЛС-5-№01691824.12.2015
СирияКладрибин-Белмед раствора для инъекций во флаконах 10 мл в упаковке №1SY 160815-516.08.2015

Смотри также

 МЕРКАПТОПУРИН, таблетки 50мг
 ФЛУДАРАБЕЛ, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50мг