ЦЕЛЕКОКСИБ, капсулы 100мг и 200мг

ИНСТРУКЦИЯ

(информация для специалистов)

по применению лекарственного средства

ЦЕЛЕКОКСИБ

 

Согласовано Министерством здравоохранения Республики Беларусь

Приказ № 1265 от 02.12.2014.

Торговое название: Целекоксиб.

Международное непатентованное название: Целекоксиб (Celecoxib).

Форма выпуска: Капсулы.

Описание: капсулы твердые желатиновые, номер 0. Капсулы дозировкой 100 мг - желтого цвета; капсулы дозировкой 200 мг имеют - белого цвета. Содержимое капсул - смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета. Допускается наличие уплотнений капсульной массы в виде столбика или таблетки, которые при надавливании стеклянной палочкой рассыпаются.

Состав: каждая капсула содержит:

активное вещество: целекоксиба – 100 или 200 мг;

вспомогательные вещества:повидон К-25, кроскармеллоза натрия, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, кальция стеарат, лактозы моногидрат.

Состав оболочки капсулы твердой желатиновой: желатин, глицерин, вода очищенная, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, солнечный закат Е-110, хинолиновый желтый Е104 - для капсул дозировкой 100 мг; желатин, глицерин, вода очищенная, титана диоксид, натрия лаурилсульфат – для капсул дозировкой 200 мг.

Фармакотерапевтическая группа: Нестероидные противовоспалительные средства. Коксибы

Код АТС: М01АН01


Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозирования (200-400 мг в сутки). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как угнетение exvivo образования тромбоксана В2 [ТхВ2]).

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были обнаружены две ее изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, которая индуцируется стимулами воспаления, и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (ощущение боли и когнитивная функция). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Различия в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВС, ингибирующих ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и поэтому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.

Целекоксиб является пиразолом с замещённым диарилом, химически подобным другим неариламиновым сульфонамидам (например, тиазиды, фуросемид), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например, сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).

После введения высоких доз целекоксиба наблюдалось дозозависимое влияние на образование ТхВ2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применение многократных доз 600 мг 2 раза в сутки (в три раза больше максимальной рекомендованной дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований.

Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите колена и тазобедренного сустава оценивалось примерно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите примерно у 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200-400 мг обеспечивали обезболивание в течение 24 часов с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.

Было проведено 5 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предусматривалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов ПТ, с участием примерно 4500 пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50-400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100-800 мг в сутки) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленных с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозе 200 и 400 мг 2 раза в сутки.

В проспективном длительном исследовании безопасности отдалённых результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендуемой при остеоартрите и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг в сутки), главным образом, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложнённой язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция), целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединённой группы, принимавшей НПВС, статистически значимой разницы для осложнённых язв не было (относительный риск 0,77, ДИ 95% 0,41-1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, частота возникновения осложнённой и симптоматической язвы была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,66, ДИ 95% 0,45-0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложнённые язвы по сравнению с теми, которые принимали только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл), подтверждённого повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,29, ДИ 95% 0,17- 0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приёме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без неё. В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, исключали) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/л) и/или гематокрита (10%) вследствие подтверждённых или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (N = 2238) по сравнению с пациентами, которые получали диклофенак SR в дозе 75 мг 2 раза в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (N = 2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,004; 0,4% по сравнению с 2, 4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, было очень низкой, причём различий между группами лечения не было (4-5 на группу).

Кардиоваскулярная безопасность - долговременные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами

Были проведены два исследования применения целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтверждённые) при приёме целекоксиба по сравнению с плацебо в течение3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было отмечено статистически значимого повышения риска появления той самой комбинированной конечной точки.

В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтверждённой) - кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта - составляли 3,4 (ДИ 95% 1,4-8,5) при применении 400 мг целекоксиба дважды в сутки и 2,8 (ДИ 95% 1,1-7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов), соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение значений для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо были, главным образом, обусловлены инфарктом миокарда.

В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для той же комбинированной конечной точки (подтверждённой) равен 1,2 (ДИ 95% 0,6-2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациенты) и 1,9% (12/628 пациенты), соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтверждена) составляла 1,0% (9/933 пациента) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациента) при применении плацебо.

Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали повышения кардиоваскулярного риска при приёме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск, по сравнению с плацебо, для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95% 0,61-2,12) при приёме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составила 1,1% (8/717 пациента) при приёме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Фармакокинетика.

Целекоксиб хорошо всасывается, концентрация в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 2-3 часа. Приём с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание примерно на 1 час.

Выводится целекоксиб, главным образом, посредством метаболизма. В неизменённом виде с мочой выделяется менее 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозирования целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 97% при терапевтической плазменной концентрации, и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8-12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Основные метаболиты, обнаруженные в кровообращении, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.

Целекоксиб метаболизируется при участии цитохрома Р450 2С9.  Три его метаболита, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида), являются неактивными по ингибированию ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например, у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9*3.

В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекосиба 1 раз в сутки у здоровых добровольцев, генотипированных как CYP2C9*1/*1, CYP2C9*l/*3 или CYP2C9 *3/*3, медиана Стах и AUC0-24 целекосиба на 7 день почти в 4 и в 7 раз больше у пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трёх отдельных исследованиях приема однократных доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, значение AUC0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом.

Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа встречается с частотой 0,3-1%) среди различных этнических групп.

Применение целекоксиба пациентами с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP2C9, основанное на предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2С9, нужно проводить осторожно.

Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба у пациентов пожилого возраста, принадлежащих к афроамериканцам, и пациентов европеоидной расы обнаружено не было.

Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100%) повышаются у женщин пожилого возраста (>65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с лёгким нарушением функции печени значение Стах целекоксиба повышается, в среднем, на 53%, а значение AUC - на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41% и 146%), соответственно. Метаболическая способность у пациентов с лёгким и умеренно выраженным нарушением функции печени лучше коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л), лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л) не участвовали в исследованиях, поэтому этой группе пациентов целекоксиб противопоказан.

Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный.

Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно изменялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжёлом нарушении функции почек противопоказано.

Показания к применению

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Способ применения и дозы

Остеоартрит

Обычная рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в  1-2 приема. У некоторых пациентов, в случае недостаточного облегчения симптомов, повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 200 мг, в 2 приема. В случае необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Если в течение двух недель терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1-2 приема. У некоторых пациентов, в случае недостаточного облегчения симптомов, повышение дозы до 400 мг в 1-2 приема может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Капсулы целекоксиба можно применять независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет): как и у взрослых пациентов молодого возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг в сутки. В случае необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг.

Нарушение функции печени. У пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л, лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения такими пациентами ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.

Нарушение функции почек: опыт применения целекосиба пациентами с лёгким или умеренно выраженным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов следует с осторожностью.

Пациенты с пониженным метаболизмом CYP2C9: целекоксиб следует с осторожностью применять пациентам с известным или ожидаемым снижением активности CYP2C9, основанным на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2C9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависимых от дозы. У таких пациентов в начале лечения нужно применять половину минимальной рекомендованной дозы.

Побочное действие

Побочные реакции указаны по классу системы органов и по частоте развития, отражая данные, полученные из следующих источников.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом с частотой более 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, в течение 12 контролируемых (с помощью плацебо или активного препарата сравнения) клинических исследований, продолжительностью до 12 недель при назначении целекоксиба в дозах 100-800 мг. В дополнительных исследованиях с применением неселективных НПВС (препаратов сравнения) примерно 7400 пациентов с артритом получали лечение целекоксибом в дозах до 800 мг, включая примерно 2300 пациентов, леченных в течение 1 года или дольше.

Побочные реакции, которые наблюдались при приёме целекоксиба в этих дополнительных исследованиях, были аналогичны тем, которые имели место у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, указанным ниже.

Побочные реакции, о развитии которых сообщалось чаще, чем при применении плацебо, у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки, в долговременных исследованиях профилактики образования полипов продолжительностью до 3 лет.

Побочные реакции, полученные в течение постмаркетингового наблюдения как спонтанные сообщения в течение периода, когда, по оценке, более 70 млн человек принимали целекоксиб (в разных дозах, в течение различных периодов времени и по разным показаниям). Поскольку не о всех побочных явлениях сообщалось, и они не внесены в базу данных по безопасности, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), с неизвестной частотой (постмаркетинговый опыт*).

*Побочные реакции, о которых спонтанно сообщалось и которые вносились в базу данных наблюдения за безопасностью в течение периода, когда, по оценке, более 70 млн человек применяли целекоксиб (в разных дозах, в течение различных периодов времени и по разным показаниям). В результате частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно. Побочными реакциями, которые возникали в популяции, за которой наблюдали в течение постмаркетингового периода, являются только те, которые не были указаны в исследованиях по лечению артрита или профилактики образования полипов.

Инфекции и инвазии: часто - синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия; редко - лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна - панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - ухудшение течения аллергии; частота неизвестна - тяжёлые аллергические реакции, анафилактический шок, анафилаксия.

Метаболические нарушения: нечасто - гиперкалиемия.

Психические нарушения: часто - бессонница; нечасто - тревога, депрессия, усталость; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, артериальная гипертензия; нечасто - парестезии, сонливость, церебральный инфаркт; редко - атаксия, изменение вкусовых ощущений; частота неизвестна - головная боль, ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Со стороны органов зрения: редко - нечёткость зрения; частота неизвестна - конъюнктивит,

кровоизлияние в глаз, окклюзия артерий или вен сетчатки.

Со стороны органов слуха: нечасто - звон в ушах, гипоакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - инфаркт миокарда; нечасто - сердечная недостаточность, сердцебиение, тахикардия, ухудшение течения артериальной гипертензии; частота неизвестна - аритмия, приливы, васкулит, лёгочная эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит, ринит, кашель, диспноэ; частота неизвестна - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота, дисфагия; нечасто - запор, отрыжка, гастрит, стоматит, ухудшение течения воспалительного заболевания пищеварительного тракта; редко - язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, мелена, панкреатит; частота неизвестна - тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, колит/ухудшение течения колита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушение функции печени, повышение ACT и АЛТ; редко - повышение активности печёночных ферментов; частота неизвестна - печёночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; редко - алопеция, фотосенсибилизация; частота неизвестна - экхимозы, буллезные высыпания, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отёк, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги ног; частота неизвестна - артралгия, миозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови; частота неизвестна - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гипонатриемия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: частота неизвестна – нарушение менструального цикла (не уточняется).

Общие нарушения: часто - гриппоподобные симптомы, периферический отёк/задержка жидкости.

Побочные явления, которые имели место во время исследований профилактики образования полипов с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. По исследованиям профилактики образования полипов вышеперечисленны только те побочные явления,  которые ранее отмечались в течение постмаркетингового наблюдения или развивались гораздо чаще, чем в исследованиях артрита.

Кроме того, в ходе исследований профилактики образования полипов имели место следующие ранее неизвестные побочные реакции, которые развивались у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет. Часто: стенокардия, синдром раздражённого кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия простаты, увеличение массы тела. Нечасто: инфекции, вызванные Helicobacter, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция дёсен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, влагалищное кровотечение, болезненность молочных желёз, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

В конечных данных (рассмотренных), полученных в результате исследований профилактики образования полипов, с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки в течение периода до 3 лет, коэффициент превышения по плацебо для инфаркта миокарда составил 7,6 явлений на  1000 пациентов (нечасто), а для инсульта (тип не уточнён) коэффициента превышения по плацебо не было.

Противопоказания

-  наличие в анамнезе повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата;

-  повышенная чувствительность к сульфаниламидам;

-  активная пептическая язва или кровотечение желудочно-кишечного тракта;

-  астма, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отёк, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВС, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в анамнезе;

-  применение женщинами репродуктивного возраста, не использующими эффективный метод контрацепции;

-  нарушение функции печени тяжёлой степени (уровень альбумина в сыворотке крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью >10);

-  нарушение функции почек тяжёлой степени (установлен клиренс креатинина <30 мл/мин);

-  воспалительные заболевания кишечника;

-  застойная сердечная недостаточность (класс II-IVпо критериям NYHA);

-  диагностированы ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

Передозировка

Клинический опыт относительно передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначение разовой дозы до 1200 мг или применение многократных доз до 1200 мг дважды в сутки в течение 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам.

Лечение. В случае возможной передозировки следует предоставить соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например, удаление содержимого желудка, клиническое обследование и, если необходимо, назначение симптоматического лечения.

Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками.

Меры предосторожности

У пациентов, которые применяли целекоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов пищеварительного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), в некоторых случаях с летальным исходом. Рекомендовано с осторожностью применять препарат пациентам с наибольшим риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта (ПТ) при лечении НПВС: пациентам пожилого возраста, пациентам, которые одновременно принимают любое другое НПВС или ацетилсалициловую кислоту, или пациентам с заболеваниями ПТ в анамнезе, такими как язва и желудочно-кишечное кровотечение.

Существует дальнейший рост риска возникновения побочных эффектов целекоксиба со стороны ПТ (язва ПТ или другие осложнения со стороны ПТ) при одновременном применении целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В длительных клинических исследованиях значимое различие в безопасности для ПТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислотой, по сравнению с другими НПВС и ацетилсалициловой кислотой, не доказано.

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и НПВС неаспиринового ряда.

В длительных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки, наблюдалось большее количество тяжёлых кардиоваскулярных явлений, преимущественно инфаркта миокарда, по сравнению с плацебо. Поскольку риски для сердечно-сосудистой системы вследствие приема целекоксиба повышаются с дозой и продолжительностью лечения, следует применять, по возможности, короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Следует периодически повторно оценивать потребность пациента в облегчении симптомов и реакции на терапию, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с наличием значительных факторов риска развития кардиоваскулярных явлений (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом и курильщикам) назначать целекоксиб следует только после тщательной оценки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют ацетилсалициловую кислоту в профилактике кардиоваскулярных тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не имеют антиагрегантных свойств. Поэтому не следует прекращать антиагрегантную терапию.

Как и при применении других препаратов, способных подавлять синтез простагландинов, у больных, принимающих целекоксиб, наблюдались задержка жидкости в организме и отеки. Поэтому целекоксиб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка или артериальную гипертензию (АГ), а также пациентам с существующими отёками по любой другой причине, поскольку ингибирование простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости. Также необходимо с осторожностью назначать лечение пациентам, которые принимают диуретики или имеют другие причины для развития гиповолемии.

Как и все НПВС, целекоксиб может приводить к развитию артериальной гипертензии или ухудшению течения уже существующей АГ, а также способствовать росту частоты возникновения кардиоваскулярных осложнений. Следует тщательно контролировать артериальное давление в начале применения целекоксиба и в течение всего курса лечения.

Нарушение функции почек или печени и, особенно, нарушения функции сердца с большой вероятностью могут развиваться у пациентов пожилого возраста, поэтому во время лечения целекоксибом они должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Целекоксиб, как и другие НПВС, может оказывать токсическое влияние на почки. В клинических исследованиях с применением целекоксиба было продемонстрировано, что этот препарат влиял на почки таким же образом, как и НПВС сравнения. Пациенты с нарушенной функцией почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, пациенты пожилого возраста относятся к группе повышенного риска развития почечной токсичности. Состояние пациента во время лечения целекоксибом следует постоянно контролировать.

При приёме целекоксиба сообщалось о развитии тяжёлых реакций со стороны печени, включая фульминантный гепатит (в некоторых случаях - с летальным исходом), некроз печени и печёночную недостаточность (в некоторых случаях - с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). В случаях, когда было указано время до появления реакции, большинство тяжёлых побочных реакций со стороны печени развивалось на протяжении 1 месяца после начала терапии целекоксибом.

Если во время лечения у пациента ухудшится функция любой системы органов, указанной выше, следует провести соответствующие мероприятия и рассмотреть возможность прекращения лечения целекоксибом.

Целекоксиб подавляет CYP2D6. Хотя целекоксиб не является мощным ингибитором этого фермента, может потребоваться снижение дозы препарата, дозы, которую титруют индивидуально и которая метаболизируется с помощью CYP2D6.

Следует осторожно лечить пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9.

Очень редко при применении целекоксиба сообщалось о серьёзной реакции со стороны кожи (некоторые - с летальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития этих реакций грозит пациентам на начальном этапе лечения: большинство таких случаев отмечали на протяжении первого месяца терапии. Сообщалось о развитии серьёзных реакций гиперчувствительности (анафилактического шока и ангионевротического отёка) у пациентов, получавших целекоксиб. Наибольший риск появления серьёзных кожных реакций или реакций гиперчувствительности отмечается у пациентов с аллергией на сульфаниламиды или аллергическими реакциями на любой другой препарат в анамнезе. Целекоксиб следует отменить при первых проявлениях высыпаний на коже, слизистых оболочках или других проявлениях повышенной чувствительности.

Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

У пациентов, которые одновременно применяют варфарин, наблюдались случаи серьёзного кровотечения.

Следует с осторожностью назначать комбинированное лечение целекоксибом и варфарином или другими антикоагулянтами для перорального применения.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Целекоксиб.

Применение во время беременности и в период лактации. Клинические данные по применению целекоксиба у беременных отсутствуют. Потенциальный риск для человека в период беременности неизвестен, но исключать его нельзя. Целекоксиб, как и другие препараты, которые ингибируют синтез простагландинов, может угнетать сократительную активность матки и вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода в последнем триместре беременности. Целекоксиб противопоказан в период беременности и женщинам, планирующим беременность. Если женщина забеременеет в течение лечения, целекоксиб следует отменить.

При применении целекоксиба небольшим количеством женщин в период кормления грудью было обнаружено, что уровень проникновения целекоксиба в грудное молоко является очень низким. Женщинам, которые применяют целекоксиб, следует прекратить кормление грудью.

Дети. Не применяют в педиатрической практике.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами. Пациенты, которые при применении целекоксиба испытывают головокружение, вертиго или сонливость, должны воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, которые получают варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно тщательно в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять протромбиновое время и MHO, в частности, в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы.

Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и варфарин.

НПВС способны уменьшать эффект диуретиков и гипотензивных средств. В случае НПВС риск возникновения острой почечной недостаточности, обычно обратной, может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВС, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам следует проводить адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически, необходимо контролировать функцию почек.

В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией Iи IIстадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, приём целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления при сравнении с плацебо, что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое давление, измеренное с помощью манжеты, >90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного с помощью манжеты, на >10% по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и эта разница была статистически значимой.

Считается, что сопутствующий приём НПВС и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек.

Целекоксиб можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВС,  в приведённой информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие препараты

Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. Во время лечения целекоксибом плазменные концентрации субстрата CYP2D6 декстрометорфана повышались на 136%. При одновременном применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Примерами препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, антиаритмические средства и т.п. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, которые титруются индивидуально.

Исследования invitro обнаружили отенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализируемый CYP2C19. Клиническое значение этих данных invitroнеизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19, - диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не проявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг).

Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида.

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не имел статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако, при комбинированном применении этих двух средств, следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) лития в среднем на 16%, а значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) - на 18%. Поэтому, в начале применения целекоксиба или при его отмене, следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.

Влияние других препаратов на целекоксиб

У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации.

Поскольку метаболизм целекоксиба происходит, главным образом, с помощью CYP2C9, пациентам, которые получают флуконазол, следует назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP2C9, приводило к повышению значения Стах целекоксиба в среднем на 60%, а значение AUC- на 130%. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба.

Воздействия кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку. Каждую контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпуск из аптек

По рецепту.


Информация по регистрации препарата:

СтранаНаименованиеРег. №Дата рег.
БеларусьЦелекоксиб капсулы 100 мг или 200 мг в контурной ячейковой упаковке №10х116/03/168702.12.2014
АрменияЦелекоксиб капсулы 100 мг в КЯУ №10х11394429.10.2014
АрменияЦелекоксиб капсулы 200 мг в КЯУ №10х11394529.10.2014
ТаджикистанЦелекоксиб капсулы 100 мг или 200 мг в контурной ячейковой упаковке №10х100724926.04.2016
КиргизияЦелекоксиб капсулы 100 мг в контурной ячейковой упаковке №10х1KG.1.3.291.04931-201710.04.2017
КиргизияЦелекоксиб капсулы 200 мг в контурной ячейковой упаковке №10х1KG.1.3.137.04819-201721.02.2017